Sesión del 23-02-2012 · Balbino Alarcón | Webtv RANF

Los linfocitos T reconocen a los antígenos en la forma de pequeños péptidos anclados en una cavidad que tienen las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC en inglés). Estos complejos péptido antigénico/MHC (que denominamos pMHC) está presentes en la membrana plasmática de las células reconocidas por los linfocitos T (células presentadoras de antígeno) y constituyen el ligando del receptor para el antígeno de los linfocitos T (TCR). Existe una paradoja en el reconocimiento de pMHC por el TCR. Los linfocitos T muestran una gran especificidad para el antígeno y son además muy sensibles, es decir son capaces de detectar cantidades muy pequeñas de su ligando pMHC específico. Estas propiedades las ejercen a través de un receptor, el TCR, que tiene una afinidad bastante modesta por su pMHC (entre 10-6 y 10-5 M). ¿Cómo es esto posible? Una observación clave es que el TCR no se encuentra aislado en la membrana de los linfocitos T, sino formando agrupaciones de distinto tamaño, de hasta 20 moléculas de receptor pegadas unas a otras, en una disposición lineal. El TCR parece encontrarse en lo que se han definido como "islas proteícas", que son regiones especiales de la membrana con composición lipídica diferente y vinculadas al citoesqueleto subyacente. La formación de estas agrupaciones de TCR podría mejorar las propiedades del mismo en cuanto a la especificidad y sensibilidad a pMHC. La mejora en especificidad puede producirse porque en el reconocimiento de ligando ya no cuenta la afinidad de la interacción 1:1, es decir una molécula de pMHC con una molécula de TCR sino que lo que cuenta es la afinidad aparente ó avidez. Aunque el ligando pMHC se pueda disociar fácilmente de una molécula de TCR, la proximidad de otras moléculas de TCR favorecería la reasociación del ligando. De este modo, el tiempo que el ligando se encontraría interaccionando con cualesquiera de los TCRs componentes de la agrupación sería mucho mayor que si los TCRs estuvieran aislados. Pero hay más, propusimos que la formación de agrupaciones de distinto tamaño por el TCR podría obedecer a una necesidad de cooperación y postulamos que dentro de las agrupaciones, que son lineales, podría operar un efecto dominó: el contacto de un TCR con una molécula de ligando pMHC podría hacer que todas las moléculas de TCR de la agrupación fueran activándose una tras otra. Investigando los mecanismos por los que el TCR transmite al interior de la célula información sobre la unión del ligando pMHC en el exterior, encontramos que el TCR sufre un cambio conformacional que se transmite al interior de la célula a través de la subunidad CD3epsilon. Tras mutar un residuo clave en el ectodominio de esta subunidad abolió la transmisión del cambio conformacional tras la unión de pMHC. Sin embargo, lo más interesante fue que cuando expresamos pequeñas cantidades del mutante en linfocitos T que ya tenían una versión normal de la misma proteína resultó que se impedía la activación de todo el TCR. Este efecto dominante-negativo sólo se puede explicar si existe una cooperatividad entre los oliogómeros de TCRs, de forma que la presencia de una molécula incompetente para activarse envenena al resto de moléculas de la agrupación. Creemos que este fenómeno de cooperatividad en el TCR es el responsable de la gran sensibilidad de los linfocitos T a pequeñas cantidades de antígeno.